オートファジー分泌がタンパク質恒常性維持に果たす役割と仕組みを発見
-パーキンソン病の新たな治療法開発に向けた新しい視点を提示-

さらに、細胞外へのα-シヌクレインの分泌抑制と、界面活性剤に不溶性のα-シヌクレイン異常体の細胞内蓄積を誘導していました（図２）。

これらの結果は、オートファジー分泌は、オートファジー分解と協調的に細胞内の不要タンパク質の除去に働き、凝集しやすいタンパク質を細胞外に放出することによってリソソームの負担を軽減させることを示していました（図３）。

オートファジー分泌がタンパク質恒常性の維持に果たす役割を初めて示す結果であり、新たなパーキンソン病治療法開発の基盤になると考えられます。

パーキンソン病で起きている異常を根本的に抑える方法を探す試みが活発に行われています。代表的なものとして抗αシヌクレイン抗体療法が挙げられます。この抗体は細胞間に放出されたα-シヌクレインを捕捉し、α-シヌクレインの細胞間伝播を抑制しようとするものです。抗体療法の効果を補助する手段として、α-シヌクレイン細胞外分泌を抑制または促進する方法が考えられます。α-シヌクレインは、小胞体・ゴルジ装置を経由する通常経路と異なる方法［“Unconventional rotein secretion (UPS)”と呼ばれます］で細胞外に分泌され、その経路としてオートファジーの関与が明らかにされています。
オートファジー（自食作用）は、飢餓状態時にタンパク質を分解してアミノ酸を供給する働きが有名です。
非飢餓状態においても、不要となったタンパク質を分解して細胞内のタンパク質恒常性を維持する細胞生存に必要な働きを担っています。分解系としての働きに加えて、UPS の経路としてタンパク質の分泌に関与していることが明らかになってきました。α-シヌクレインの細胞外放出をコントロールする上で、オートファジー分泌は重要なターゲットです。しかし、オートファジーを分解と分泌に振り分ける分子メカニズムは十分に解明されておらず、分泌が分解系との関係を通じてどのようにタンパク質恒常性の維持に寄与しているのか不明でした。
本研究は、オートファジー分泌は分解系と代償的な相互関係を有する一方で、オートファジー分解系に分解酵素を提供するリソソームに形態的・機能的な異常を引き起こし、α-シヌクレインのタンパク質恒常性に影響を及ぼすことを明らかにしました。

本研究は、α-シヌクレインの細胞間伝播を抑制する方法としての細胞外分泌調節の可能性について、オートファジー分泌が担っている働きをオートファジー‐リソソーム分解系との相互関係の点から解析した初めての結果です。α-シヌクレインの細胞間分泌を低下させるためには、オートファジー分泌自体の抑制ではなく、凝集のシーズとなるα-シヌクレインを基質として選択的に認識する分子機序を標的とすることが有効と考えられます。また、オートファジー分泌の促進は、タンパク質恒常性維持の点から影響が少ないことを示唆しています。パーキンソン病の新たな治療標的としてのα-シヌクレインの細胞外分泌について新しい視点を提示するものと考えられます。

パーキンソン病の根本的治療として、１）核酸医薬品によるα‐シヌクレインの発現抑制、２）抗体によるα-シヌクレインの細胞間伝播抑制、３）化合物によるα‐シヌクレインの凝集抑制といった方法が開発されています。このほか、α-シヌクレインの分解刺激、細胞内への取り込み調節、細胞外への分泌調節が挙げられます。しかし、これらを標的とした治療法を考えるための細胞内メカニズムが十分に解明されていません。有効な治療法の確立には、多面的なアプローチから効果的な方法を取捨選択する必要があります。本研究では、α-シヌクレインのオートファジー分泌とオートファジー‐リソソーム分解系との相互作用を明らかにしました。
今後、α-シヌクレインのオートファジー分泌を調節する分子、分泌と分解系を振り分ける分子機構を明らかにして、パーキンソン病の治療法の開発に貢献したいと考えます。